In Leipzig kam sie erstmals mit sozialistischen Ideen in Kontakt und lernte ihren späteren Lebensgefährten Ossip Zetkin kennen. 1878 trat sie der Sozialistischen Arbeiterpartei Deutschlands (der späteren SPD) bei. Im selben Jahr wurde das sogenannte Sozialistengesetz verabschiedet, das sozialistische Aktivitäten verbot und Ossip – mit ihm Clara – bald ins Exil drängte, wo sie journalistisch aktiv wurde. Ende der 1880er Jahre spürte sie die Härte der Unterdrückung der arbeitenden Frauen am eigenen Leib, als sie nicht nur alleine für das Familieneinkommen sorgen, sondern auch den schwer kranken Ossip pflegen und ihre beiden Söhne erziehen musste. Dennoch – oder vielleicht genau deshalb – blieb sie weiterhin mit voller Kraft politisch aktiv. 1889 starb Ossip schließlich. Im selben Jahr hielt sie am Gründungskongress der Zweiten Internationale eine berühmte Rede, in der sie mit der Politik der Frauenrechtlerinnen einerseits und der Forderung einiger männlicher Genossen, man müsse die Frauenarbeit verbieten, um den Lohn der Männer zu steigern, abrechnete. Für sie war klar, dass die volle Emanzipation der Frauen nicht durch kulturelle oder demokratische Forderungen zu erreichen ist, sondern nur durch die Verwirklichung einer sozialistischen Gesellschaft. Sie betonte, dass die Arbeiterinnen im Kampf für den Sozialismus nicht mehr und nicht weniger sein wollen als gleichberechtigte Waffengenossinnen.

Obwohl ihre Rede begeistert aufgenommen wurde, erfuhren Clara und ihre Genossinnen immer wieder Gegenwind, beispielsweise bei der Organisation von Frauenkonferenzen (die auch für Männer offen waren) und bei ihrer Initiative, ab 1911 den Internationalen Frauentag abzuhalten.

Innerhalb der SPD gehörte sie gemeinsam mit Rosa Luxemburg zum revolutionären Flügel, übte scharfe Kritik an reformistischen Ideen und der sozialdemokratischen Zustimmung zu den Kriegskrediten. 1917 trat sie der Linksabspaltung USPD und später der KPD bei, für die sie von 1920 bis 1933 ein Reichstagsmandat bekleidete. Betonte sie 1924 in einem Nachruf an Lenin noch die Unmöglichkeit des Aufbaus des Sozialismus im nationalen Rahmen, wurde ihre Kritik im Zuge der zunehmenden Stalinisierung der Partei zumindest öffentlich leiser. Ihre Kritik am führenden Kurs bettete sie stets in eine viel schärfere Kritik an linken Oppositionsströmungen ein, um nicht in Verruf zu kommen – in ihren Reden im Exekutivkomitee der Kommunistischen Internationale ebenso wie in einem Brief an Bucharin, in dem sie vor einer „Cliquenwirtschaft“ um Ernst Thälmann warnte.

Starke Kritik löste bei ihr allerdings die Sozialfaschismusthese aus, die Sozialdemokratie und Faschismus als „Zwillingsbrüder“ bezeichnete und damit eine Einheitsfront gegen den Faschismus effektiv verhinderte. Zetkin verstand die Ablehnung der Einheitsfronttaktik richtigerweise als Abkehr von Lenins Politik. Ihre Rede als Alterspräsidentin zur Eröffnung des Reichstages 1932 nutzte sie, um für eine Einheitsfront zu agitieren – leider vergebens. Nach der Machtergreifung der Nazis 1933 floh sie in die Sowjetunion, wo sie im selben Jahr verstarb.